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Virus du Sida: vers de nouveaux composés a potentiel thérapeutique ?
Publié par La Pharmacienne le Février 21 2011 21:23:22

Nouvelles étendues

Le VIH est le virus à l'origine de la pandémie du SIDA (Syndrome d'ImmunoDéficience Acquise) qui touche plus de 30 millions de personnes dans le monde et a provoqué près de deux millions de décès dans le monde en 2009 [1].

Le virus se réplique dans certaines cellules du système immunitaire, provoquant leur destruction et l'affaiblissement de l'organisme face à des maladies par ailleurs bénignes. Le virus VIH appartient à la grande famille des rétrovirus, sa composante génétique est encapsulée dans une enveloppe protéique appelée capside et sa membrane externe exprime les protéines impliquées dans l'entrée du virus dans les cellules cibles. Ce virus fait l'objet de nombreuses recherches depuis plusieurs décennies mais il n'existe à ce jour toujours pas de vaccin disponible. Deux découvertes récentes, réalisées au Scripps Research Institute à La Jolla (Californie) semblent offrir des perspectives encourageantes pour la lutte contre ce virus.

Des bioanalogues pour lutter contre le virus

La recherche de molécules bioactives est aujourd'hui l'un des points clés du développement pharmaceutique. A partir d'une base moléculaire, les chercheurs synthétisent un grand nombre de composés, présentant des groupements fonctionnels périphériques variés. Ce procédé donne naissance à des "librairies" de molécules, pouvant comprendre entre quelques dizaines et plusieurs milliers de composés. Chaque molécule est ensuite testée sur la cible thérapeutique afin d'étudier la relation entre la structure de la molécule et son activité. Cette méthode, souvent hautement automatisée, permet de synthétiser et de tester rapidement un grand nombre de composés. Cependant, il est toujours nécessaire d'avoir un "lead", c'est-à-dire la molécule de base que l'on va modifier pour en optimiser l'activité.

Dans le cas présent, les chercheurs du Scripps Research Institute à La Jolla, en Californie, sont partis d'une famille de molécules présente dans une plante japonaise appelée biyouyanagi : les biyouyanagines. Cette famille de molécules présente des propriétés anti-inflammatoires et anti-VIH. En partant de molécules précurseurs et en utilisant une technique de chimie organique appelée photocycoaddition, permettant de fusionner deux molécules de façon contrôlée grâce à un rayonnement ultra-violet. Ce travail de chimie à permis de synthétiser une bibliothèque comprenant environ 50 composés structuralement analogues de la biyouyanagine. Ces composés ont alors été étudiés afin de tester leurs propriétés, notamment anti-VIH et anti-inflammatoires. L'un de ces composés montre des caractéristiques encourageantes et a par conséquent retenu l'attention des chercheurs. Ces derniers vont renouveler le processus de modification structurale et de test de l'activité des composés obtenus, afin d'optimiser le potentiel de la molécule. Elle pourrait à terme ouvrir la voie à un développement thérapeutique. Les résultats de l'étude sont disponibles dans la revue Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) [2].

Une capside virale qui révèle enfin ses secrets

En parallèle, une autre équipe du Scripps Research Institute et de l'Université de Virginie a publié très récemment une étude portant sur la caractérisation de la capside du VIH. Cette étude est le fruit d'une décennie de recherches difficiles sur le sujet. En effet, l'une des principales techniques de caractérisation de la structure des protéines est la cristallographie à rayons X, qui nécessite de pouvoir cristalliser les molécules à étudier et de soumettre la structure obtenue à un bombardement de rayons X. L'étude de la modification du rayonnement issue de son interaction avec la structure cristalline permet de déterminer la structure atomique précise de cette dernière. L'utilisation de cette technique a été rendue difficile par la flexibilité caractéristique de la capside du VIH, liée à sa structure moléculaire complexe, qui rend la cristallisation impossible. La capside est en effet constituée d'un mélange d'hexamères et de pentamères cycliques [3] reliés entre eux. Afin de caractériser la structure atomique des protéines constituant ces hexamères et ces pentamères, l'équipe du Scripps a choisi de briser la structure et de les observer séparément. Cette stratégie leur a permis de caractériser la structure des hexamères en 2009 et, plus récemment, celle des pentamères.

Ces études ont révélé que les pentamères avaient tendance à être moins stables que les hexamères mais sont cependant plus aptes à se tordre aux extrémités de la structure afin de "fermer" la capside. La présence d'acide aminés portant une charge électrique positive (arginine), semble être l'un des points clés de la différence structurelle entre hexamères et pentamères et explique pourquoi les protéines CA peuvent former deux types d'assemblages. Ces informations permettront également aux chercheurs de créer un modèle informatique de la structure de la capside, afin d'étudier sa stabilité dans différentes régions. Ceci pourrait permettre d'identifier des points faibles dans cette dernière et ainsi ouvrir la voie au développement de nouveaux composés thérapeutiques. Les résultats de cette étude sont publiés dans la revue Nature du 20 janvier 2011 [4].

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[1] Global Summary of the AIDS epidemic 2009, Rapport mondial de l'Organisation Mondiale de la Santé
[2] (Article complet en Anglais) Design, synthesis, and biological evaluation of a biyouyanagin compound library, K.C. Nicolaou et al., PNAS, 18 janvier 2011, http://www.pnas.org/content/early/2011/01/11/1015258108.full.pdf
[3] Assemblages constitués respectivement de 6 et 5 protéines de base appelées "protéines CA"
[4] (Article en Anglais, abonnement requis) Atomic-level modelling of the HIV capsid, Owen Pornillos et al., Nature, 20 Janvier 2011, http://www.nature.com/nature/journal/v469/n7330/full/nature09640.html

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