L\'entrainement en aérobie diminue l\'hyperréactivité bronchique (HRB) et l\'inflammation systémique chez les patients souffrant d\'asthme modéré à sévère: un essai randomisé contrôlé.
Prévalence de la bronchoconstriction induite par l’exercice (BIE) et de l’obstruction laryngée induite par l’exercice (OLIE) dans une population générale d’adolescents.
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Une théorie pour la séquestration de Plasmodium falciparum au niveau cérébral
Le paludisme lié au Plasmodium falciparum (P falciparum) demeure un véritable fléau au niveau dans les pays tropicaux en voie de développement puisqu’il est responsable du décès de plusieurs centaines de milliers d’enfants chaque année. L’atteinte cérébrale ou neuropaludisme constitue une des formes les plus sévères de la maladie, liée à la séquestration des érythrocytes infectés au niveau de l’endothélium des veinules post-capillaires du cerveau. L’adhésion est médiée par la protéine P.falciparum erythrocyte membrane protein 1(PfEMP1) à différents récepteurs cellulaires de l’hôte dont CD 36.
Or les cellules endothéliales vasculaires du cerveau n’expriment pas le CD36 : quel est donc le mécanisme permettant l’adhésion de P falciparum à l’endothélium vasculaire cérébral ?
Des études antérieures histologiques du cerveau post-mortem ont montré une forte corrélation entre l’accumulation in situ de plaquettes colocalisées avec le pigment paludéen et la gravité de l’affection ; in vitro, il a aussi été possible de montrer que les plaquettes constituaient des ponts entre les érythrocytes infectés et les cellules endothéliales vasculaires cérébrales activées qui toutefois n’expriment pas le CD36.
Par ailleurs après activation des cellules endothéliales vasculaires, il est bien démontré que le facteur von Willebrand de très haut poids moléculaire est sécrété hors des vésicules de stockage des cellules endothéliales pour former de longues chaînes à la surface de celles-ci sur lesquelles, avant d’être clivées par une métalloprotéinase spécifique l’ADAMTS 13, se fixent les plaquettes. D’où l’hypothèse formulée par les auteurs de cet article selon laquelle les érythrocytes infectés par P falciparum pourraient se fixer aux cellules endothéliales vasculaires cérébrales par l’intermédiaire des plaquettes portant le CD36 elles-mêmes fixées aux fibres de facteur von Willebrand à la surface des cellules endothéliales vasculaires après activation de celles-ci. Le fait que le taux de ce facteur corrèle avec la gravité du paludisme constitue un argument en faveur de cette hypothèse.
Les auteurs ont pu examiner cette hypothèse in vitro grâce à des techniques de cultures cellulaires ; ils ont ainsi testé l’adhérence des érythrocytes infectés et des plaquettes dans un système en flux à des cellules endothéliales de la veine ombilicale à confluence et après activation de celles-ci afin d’être dans des conditions physiologiques les plus proches de celles existant lors de l’infestation par P falciparum. La présence de chaînes de facteur von Willebrand de très haut poids moléculaire auxquelles ont adhéré les plaquettes est nettement visible le long de l’endothélium activé (et seulement s’il y a eu activation). Après marquage des trophozoïtes de P falciparum, la forme mature de celui-ci, par fluorescence, il est possible de visualiser l’adhésion des érythrocytes infectés aux plaquettes ayant elles-mêmes adhéré aux chaînes du facteur von Willebrand. Cette adhésion n’est plus observée si l’on utilise concomitamment un anti-CD 36 ou si l’on considère l’adhésion des formes immatures de P falciparum n’exprimant pas la protéine PfEMP-1. Par ailleurs la fixation des érythrocytes infectés à l’endothélium vasculaire est très diminuée en présence d’un anticorps dirigé électivement vers le domaine A1 du facteur von Willebrand (impliqué dans la fixation de celui-ci aux plaquettes via le complexe plaquettaire GPIb/IX/V) alors que leur fixation aux plaquettes n’est pas modifiée. L’ensemble de ces résultats démontrent que la fixation des érythrocytes infectés à l’endothélium vasculaire se fait par l’intermédiaire des plaquettes (via le CD36) et non directement au facteur von Willebrand.
De façon intéressante, l’addition de l’ADAMTS 13 à ce modèle expérimental permet de diminuer la formation des chaînes de facteur von Willebrand à la surface de l’endothélium vasculaire prétraité ainsi que la quantité de plaquettes adhérentes et ce d’une façon concentration dépendante. Parallèlement, à une concentration de 5 nM, l’addition d’ADAMTS 13 permet la clearance des érythrocytes infectés attachés à l’endothélium vasculaire.
Cette étude met en évidence un nouveau mécanisme pouvant expliquer la séquestration de P falciparum au niveau de territoires vasculaires même s’ils ne possèdent pas de récepteurs spécifiques pour les érythrocytes infectés (comme c’est le cas pour le territoire cérébral). Cette séquestration peut être réalisée par la fixation des érythrocytes infectés aux plaquettes via le récepteur CD 36, les plaquettes étant fixées aux chaînes de facteur von Willebrand libérées à la surface des cellules endothéliales après leur activation, ce qui est un processus qui survient très tôt lors d’un état infectieux. Au cours des tableaux de paludisme sévère, les taux de facteurs von Willebrand circulants de très haut poids moléculaire ont été retrouvés augmentés parallèlement à la diminution du taux de l’ADAMTS 13 et en corrélation avec la gravité de l’affection.
Cette étude suggère que le Facteur von Willebrand n’est pas seulement un marqueur de gravité du paludisme mais qu’il est à l’origine d’un mécanisme physiopathologique pouvant expliquer l’invasion paludéenne. Des études ultérieures sont nécessaires pour apprécier le rôle a priori bénéfique et prometteur de l’administration de l’ADAMTS 13 in vivo.
Dr Sylvia Bellucci, JIM
Bridges DJ et coll. : Rapid activation of endothelial cells enables P falciparum adhesion to platelet decorated von Willebrand factor strings. Blood 2010; 115:1472-1474
