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Des salmonelles modifiées génétiquement pour combattre le cancer |
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|  Les Dr. Greeno et Saltzman et leurs équipes du Masonic Cancer Center de l'université du Minnesota (UM) [1,2] utilisent Salmonella typhimurium pour accomplir ce qui aurait été autrefois impensable: soigner des patients atteints du cancer. Cette idée est d'autant plus surprenante que les salmonelles sont des bactéries responsables de nombreuses toxi-infections alimentaires affectant des milliers de malades chaque année aux Etats-Unis.
Dans cette étude, les salmonelles ont d'abord été génétiquement modifiées, puis utilisées pour traiter les cancers des organes entourant le tube digestif (foie, rate et côlon), habitat naturel de la bactérie. Des essais sur des souris ont démontré que la bactérie peut réussir à contrôler les tumeurs de l'intestin et des essais cliniques sur l'homme sont actuellement en cours.
En 1997, le Dr. David Bermudes et son équipe de l'université de Yale (Connecticut) [2,3,4] ainsi qu'une entreprise pharmaceutique locale appelée Vion Pharmaceuticals avaient mené des expérimentations comparables à celles de l'étude présente. Après des résultats très prometteurs sur les animaux de laboratoire (singes, porcs et rongeurs), des essais cliniques avaient été lancés, mais le niveau de colonisation des salmonelles était resté trop bas chez l'homme pour qu'il y ait une réaction immunitaire. L'étude clinique a finalement été interrompue et aucune explication n'a été trouvée pour justifier le taux de contamination particulièrement bas chez les patients par rapport à celui observé chez les animaux de laboratoire.
Les approches adoptées pour mettre au point ce traitement
Les équipes du Masonic Cancer Center de l'UM ont modifié génétiquement les salmonelles afin de leur conférer plusieurs propriétés. La première modification génétique a eu pour but de réduire le pouvoir pathogène de la bactérie et a été rendue possible grâce aux recherches préalables menées par le Dr. Roy Curtis III [5,6,7], actuellement directeur du centre des maladies infectieuses et de virologie à l'université d'état d'Arizona. Un gène "suicide" a été introduit dans le génome de la bactérie afin de la faire disparaître naturellement au bout de quelques semaines. Ceci constitue une garantie pour s'assurer que les patients ne contractent pas une infection potentiellement mortelle.
La deuxième modification génétique vise à ce que Salmonella typhimurium synthétise et sécrète de l'interleukine-2 (IL-2), une cytokine qui stimule la prolifération de cellules du système immunitaire. Les chercheurs savaient que si l'IL-2 était synthétisée près des tumeurs par la bactérie, les cellules cancéreuses seraient facilement identifiées et une réponse immunitaire serait déclenchée à proximité de celles-ci. De plus, le système immunitaire humain se développe spontanément lorsqu'il lutte contre une infection bactérienne. En effet, les scientifiques savent que les malades atteints d'un cancer se portent parfois mieux après avoir été exposés à une infection bactérienne [2]. Ainsi, l'absorption des salmonelles, même si leur pouvoir pathogène est réduit, renforcera le système immunitaire du patient.
Par ailleurs, Salmonella typhimurium est une des seules bactéries qui puisse se multiplier dans les tumeurs car elle est à la fois aérobie et anaérobie [2,8,9]. Elle est donc parfaitement adaptée pour se multiplier dans des cellules cancéreuses situées dans des tissus sains ou tumoraux. Les salmonelles utilisées ont pour but d'exploiter cette capacité, permettant l'acheminement de l'IL-2 dans les zones tumorales.
Grâce aux nombreuses approches présentées ci-dessus, le traitement, qui a été administré aux souris par les équipes du Masonic Cancer Center, a permis de contrôler des tumeurs cancéreuses et n'a produit aucun effet secondaire.
Les essais cliniques
La Food and Drug Administration (FDA) a récemment donné son autorisation pour le lancement de la première phase clinique des tests qui concerne une dizaine de malades atteints de tumeurs hépatiques. Le traitement est administré simplement : une suspension est à dissoudre dans de l'eau et est administrée par voie orale.
La première phase des essais sur l'homme [10] a pour but d'évaluer si les malades réagissent négativement au traitement de Salmonella typhimurium, alors que les essais cliniques de phase II devraient tester l'efficacité des salmonelles pour le traitement des cancers gastro-intestinaux. Le processus de l'étude clinique est complexe car il y a de nombreux facteurs à prendre en compte lorsqu'on manipule des bactéries génétiquement modifiées. Une autre crainte concerne l'utilisation de l'interleukine-2, actuellement employée dans le traitement des cancers agressifs. L'IL-2 est connue pour être toxique, d'où la prescription à petites doses lors des études cliniques.
Même si l'étude montre des résultats encourageants, il faudra plusieurs années avant que le traitement puisse être utilisé. Il ne remplacera probablement pas la chimiothérapie et la radiothérapie mais pourrait offrir une alternative moins chère et moins toxique à certaines techniques actuellement utilisées.
Source :
[1] Article en anglais sur le site internet de l'université du Minnesota : http://www.ahc.umn.edu/media/releases/salmonella-greeno/index.htm
[2] E. Dolgin. From spinach scare to cancer care Nature Medicine. Mars 2011. 17: 273-275 : http://redirectix.bulletins-electroniques.com/CzS54
[3] J.M. Pawelek, K.B. Low and D. Bermudes Tumor-targeted Salmonella as a novel anticancer vector. Cancer Res. Octobre 1997. 15;57 (20): 4537-4544. - http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9377566
[4] I. King, M. Itterson and D. Bermudes Tumor-targeted Salmonella typhimurium overexpressing cytosine deaminase: a novel, tumor-selective therapy. Methods Mol Biol. 2009. 542: 649-659 - http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19565926
[5] Article sur le site internet du Minnesota Daily : http://redirectix.bulletins-electroniques.com/pZQnI
[6] D. A. Saltzman, C. P. Heise, D. E. Hasz, M. Zebede, S. M. Kelly, R. Curtiss III, A. S. Leonard, and P. M. Anderson.1996. Attenuated Salmonella typhimurium containing interleukin-2 decreases MC-38 hepatic metastases: a novel anti-tumor agent. Cancer Biother. Radiopharm. 11:145-153. - http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10851531
[7] D. A. Saltzman, E. Katsanis, C. P. Heise, D. E. Hasz, V. Vigdorovich, S. M. Kelly, R. Curtiss III, A. S. Leonard, and P. M. Anderson. 1997. Antitumor mechanisms of attenuated Salmonella typhimurium containing the gene for human interleukin-2: a novel antitumor agent? J. Pediatr. Surg. 32:301-306 - http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9044141
[8] http://redirectix.bulletins-electroniques.com/s9Of2
[9] M. Lara-Tejero, J.Kato, S. Wagner, X.Liu, and J. E. Galán. A Sorting Platform Determines the Order of Protein Secretion in Bacterial Type III Systems. Science. Mars 2011 - 331 (6021): 1188-1191 - http://www.sciencemag.org/content/331/6021/1188
[10] Pour accéder aux détails des essais cliniques : http://redirectix.bulletins-electroniques.com/yfMYQ
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